Мутации EGFR и ALK при раке лёгкого: что они значат для лечения

EGFR и ALK — гены, поломки которых запускают часть опухолей лёгкого. Если такую поломку нашли, лечение строят вокруг препарата, который выключает именно её.

При немелкоклеточном раке лёгкого я почти никогда не обсуждаю лечение, пока не увижу молекулярное заключение. Пациенты и родственники часто торопят: опухоль уже нашли, зачем ждать ещё одного анализа. В этой статье я объясню, почему это ожидание оправдано.

Общую картину рака лёгкого, его типы и методы лечения мы описали в отдельной статье. Здесь речь пойдёт о молекулярных мишенях: что означают EGFR и ALK, как их ищут, почему результат нужен до химио- и иммунотерапии и что делать, когда препарат перестаёт помогать.

Представьте автомобиль, у которого заклинило педаль газа. Двигатель исправен, но машина разгоняется и не может остановиться. Примерно так действует драйверная мутация: одна поломка в гене постоянно включает сигнал к делению, и опухоль растёт за счёт этого сигнала.

У немелкоклеточного рака лёгкого, особенно у аденокарциномы, известно несколько таких поломок. Лучше всего изучены изменения в генах EGFR и ALK. Опухоль часто сильно зависит от своей драйверной поломки, поэтому препарат, который её выключает, может остановить рост, пока опухоль не найдёт обходной путь.

Эти мутации возникают в клетках самой опухоли в течение жизни. Ищут их в ткани опухоли, и к наследственным анализам, которые сдают из крови здоровые родственники, они отношения не имеют.

EGFR расшифровывается как рецептор эпидермального фактора роста. Он сидит на поверхности клетки и в норме включается, только когда к нему подходит сигнальная молекула. При активирующей мутации рецептор остаётся включённым сам по себе и постоянно подгоняет клетку делиться.

Чаще всего находят две поломки. Первая называется делецией в 19-м экзоне, то есть из гена выпадает небольшой участок. Вторая называется L858R: в 21-м экзоне одна «буква» белка заменена другой. Обе считают классическими, и на них лучше всего действуют препараты. Встречаются и редкие мутации, например вставки в 20-м экзоне, которые на стандартные препараты отвечают иначе.

Против EGFR созданы ингибиторы тирозинкиназы, сокращённо ИТК. Тирозинкиназой называют внутреннюю часть рецептора, которая передаёт сигнал дальше в клетку. Препарат встаёт на её место и обрывает сигнал. Эти препараты выпускают в таблетках, и принимают их дома каждый день.

Препараты делят на поколения. К первому относятся гефитиниб и эрлотиниб, ко второму афатиниб, к третьему осимертиниб. В исследовании FLAURA осимертиниб дольше сдерживал болезнь, чем препараты первого поколения. Он также лучше защищает головной мозг, поэтому рекомендации отдают ему преимущество в первой линии.

С ALK ситуация иная. Здесь в гене не меняется одна «буква»: он разрывается и срастается с другим геном. Такую поломку называют перестройкой, или транслокацией. Сросшийся ген производит белок, который постоянно подаёт клетке сигнал расти.

Перестройку ALK чаще находят у молодых людей и у тех, кто никогда не курил. При ней опухоль нередко даёт метастазы в головной мозг, поэтому МРТ или КТ головы делают и до лечения, и во время него.

Против ALK тоже есть ингибиторы нескольких поколений. Первым был кризотиниб, затем появились алектиниб, церитиниб и лорлатиниб. В исследовании ALEX алектиниб дольше сдерживал болезнь, чем кризотиниб, в том числе в головном мозге. Если болезнь прогрессирует на алектинибе, рекомендации предлагают перейти на лорлатиниб.

Похожим образом устроена перестройка гена ROS1, только встречается она реже. При ней рекомендованы кризотиниб или энтректиниб, причём энтректиниб лучше проникает в головной мозг.

Обратите внимание на HER2. При раке лёгкого так называют мутацию гена, а при раке молочной железы речь идёт об избытке белка. Это разные исследования с разным смыслом для лечения.

Ожидание молекулярного заключения тяжело даётся всем. Но начинать лечение раньше времени при раке лёгкого опасно по двум причинам.

Первая причина в том, что при мутациях EGFR и перестройках ALK иммунотерапия помогает плохо. Ингибиторы контрольных точек, которые стали основой лечения рака лёгкого без мишеней, у этих пациентов дают мало пользы. Рекомендации RUSSCO предлагают им иммунотерапию одним препаратом только тогда, когда стандартные варианты исчерпаны.

Вторая причина связана с безопасностью. Если пациент сначала получил иммунотерапию, а потом начал принимать осимертиниб, у него возрастает риск тяжёлых иммунных осложнений. В исследовании Schoenfeld и соавторов такие осложнения чаще всего развивались, когда осимертиниб начинали в первые три месяца после иммунотерапии.

Если же мутацию нашли уже после начала химиотерапии, рекомендации советуют завершить начатые курсы и перейти на ингибитор тирозинкиназы. То есть ситуацию можно исправить, но лучше дождаться ответа заранее.

Таргетная терапия сдерживает опухоль, но со временем у большинства пациентов развивается резистентность, то есть устойчивость к препарату. Опухоль находит обходной путь: в рецепторе появляется новая мутация, включается другой ген или клетки меняют свой тип.

Самый известный пример связан с мутацией T790M. Она появляется у части пациентов, которые принимали ИТК EGFR первого или второго поколения, и делает эти препараты бесполезными. Против T790M действует осимертиниб: в исследовании AURA3 он сдерживал болезнь дольше, чем химиотерапия.

Поэтому при прогрессировании рекомендации советуют не менять лечение вслепую. Сначала врач оценивает, можно ли сделать повторную биопсию или анализ крови на опухолевую ДНК, чтобы понять механизм устойчивости. От найденного механизма зависит следующий шаг: другой таргетный препарат, химиотерапия или их сочетание.

Иногда повторная биопсия показывает, что опухоль сменила тип, например превратилась в мелкоклеточный рак. Анализ крови такую перемену не покажет, её видно только в ткани.