Рак яичников: химиотерапия, таргетная терапия и BRCA

Когда женщина слышит диагноз «рак яичников», чаще всего операция уже позади или назначена на ближайшие дни. Следом приходит химиотерапия, а вместе с ней новые слова: платиночувствительность, BRCA, HRD, поддерживающая терапия. Разобраться в них непросто, а от них во многом зависит, как пойдёт лечение дальше.

В этой статье я объясню, как устроено лекарственное лечение рака яичников, почему врач считает месяцы после последней химиотерапии и зачем всем женщинам с этим диагнозом проверяют гены BRCA. Отдельно расскажу о том, что результат теста значит для сестёр, дочерей и других родственников.

Российские клинические рекомендации объединяют в одну группу рак яичников, рак маточной трубы и первичный рак брюшины. Эти опухоли похожи по строению и поведению, и лечат их одинаково. Считается, что многие такие опухоли начинаются в маточной трубе, а заметными становятся уже на яичнике и брюшине.

Самый частый вариант называют серозной карциномой высокой степени злокачественности. Есть и другие варианты: эндометриоидный, светлоклеточный, муцинозный, серозный низкой степени злокачественности. Тип опухоли указан в гистологическом заключении, и от него зависит, какие анализы врач назначит дальше.

Рак яичников часто распространяется по брюшине, которая выстилает живот изнутри, и вызывает скопление жидкости в животе. Поэтому даже при распространённой болезни задачей операции становится удаление всех видимых узлов, а химиотерапия добирает то, что глазом не видно.

Основу лечения составляют операция и химиотерапия препаратами платины. Чаще всего сначала оперируют, а затем проводят шесть курсов, где карбоплатин сочетают с паклитакселом. Если опухоль слишком распространена или женщина ослаблена, химиотерапию начинают до операции, а оперируют после нескольких курсов.

При распространённой болезни к химиотерапии иногда добавляют бевацизумаб. Это антитело блокирует белок VEGF, с помощью которого опухоль выращивает себе сосуды. Бевацизумаб вводят вместе с химиотерапией и затем продолжают некоторое время после её окончания.

Когда химиотерапия закончена и опухоль ответила, наступает важный момент. Врач решает, нужна ли поддерживающая терапия, которая помогает дольше удерживать болезнь. Для этого решения ему нужны результаты теста на BRCA и HRD, поэтому их лучше получить заранее, ещё во время химиотерапии.

Если болезнь вернулась, первый вопрос врача звучит так: сколько времени прошло с последнего введения препарата платины. Этот срок называют бесплатиновым интервалом. Он показывает, насколько опухоль всё ещё чувствительна к платине.

Когда интервал больше шести месяцев, опухоль считают платиночувствительной. Тогда платиновую химиотерапию обычно назначают снова, а при отдельных условиях обсуждают и повторную операцию. Когда интервал меньше шести месяцев, врач чаще выбирает другой препарат без платины, а к платине может вернуться позже.

Граница в шесть месяцев условна, и врач смотрит не только на неё. Он учитывает самочувствие, выраженность симптомов, предыдущие побочные эффекты и мутацию BRCA. При мутации рекомендации советуют возвращаться к платине охотнее, если опухоль не росла прямо во время платиновой химиотерапии.

Каждый день в наших клетках рвутся нити ДНК, и клетка их чинит. Один из самых точных способов починки называют гомологичной рекомбинацией. За него отвечают несколько генов, и главные из них BRCA1 и BRCA2. Если в них есть поломка, клетка чинит ДНК хуже, и такое состояние называют дефицитом гомологичной рекомбинации, по-английски HRD.

Как ни странно, для врача в этом есть и хорошая сторона. Опухоль с HRD уязвима для препаратов платины и для ингибиторов PARP. Российские рекомендации советуют искать мутации BRCA1 и BRCA2 всем женщинам с серозной и эндометриоидной карциномой высокой степени злокачественности. По данным рекомендаций, мутацию находят примерно у 15% таких пациенток.

Мутация бывает врождённой, когда она есть во всех клетках тела, и приобретённой, когда она появилась только в опухоли. Врождённую ищут в крови или в соскобе со щеки, а ткань опухоли показывает обе. Если тест на BRCA ничего не нашёл, опухоль всё равно может оказаться HRD-положительной за счёт других генов, и это отдельный анализ.

В каждой клетке есть белок PARP, который латает мелкие повреждения ДНК. Здоровая клетка, у которой заблокировали PARP, переключается на запасной путь починки. У опухолевой клетки с поломкой BRCA запасного пути нет, и она погибает от накопившихся повреждений. На этом и построено действие ингибиторов PARP.

Ингибиторы PARP принимают в таблетках каждый день после того, как опухоль ответила на платиновую химиотерапию. Такое лечение называют поддерживающим: его цель — как можно дольше не дать болезни вернуться. В исследовании SOLO-1 олапариб у женщин с мутацией BRCA и впервые выявленным распространённым раком яичников заметно снизил риск прогрессирования по сравнению с плацебо.

В исследовании PAOLA-1 олапариб добавляли к бевацизумабу, и наибольшую пользу получили женщины с HRD-положительной опухолью, в том числе без мутации BRCA. Поэтому результат теста на HRD прямо влияет на выбор поддерживающего лечения. На фоне таблеток врач регулярно смотрит анализ крови и спрашивает о самочувствии, а при побочных эффектах может снизить дозу или сделать перерыв.

Многие опухоли яичников выделяют в кровь белок СА-125. Его уровень измеряют до лечения, перед каждым курсом и потом при наблюдении. Если маркер снижается на фоне химиотерапии, лечение обычно действует.

Рост СА-125 сам по себе ещё не означает, что пора менять лечение. Российские рекомендации считают тревожным признаком подъём маркера вдвое от самого низкого значения, подтверждённый повторным анализом. Даже тогда врач сначала смотрит на снимки и самочувствие, потому что лечение рецидива начинают при наличии показаний, а не по одной цифре.

СА-125 повышается и при эндометриозе, воспалении, менструации, циррозе. Поэтому для первичной диагностики он один не годится, и его всегда читают вместе с УЗИ, КТ и осмотром.

Если у вас нашли врождённую мутацию BRCA, она может быть у ваших сестёр, дочерей, мамы, а также у братьев и сыновей. Каждый ребёнок носителя наследует мутацию с вероятностью один к двум, причём передают её и мать, и отец. Рекомендации советуют женщинам с врождённой мутацией пройти генетическое консультирование, чтобы решить, кому из родных нужен тест.

Для родственниц результат теста очень важен. Носительницы мутации чаще заболевают раком молочной железы и яичников, поэтому им предлагают усиленное обследование, а также обсуждают профилактическое удаление яичников и маточных труб, срок которого подбирают с учётом планов на детей. У мужчин-носителей повышен риск рака предстательной и поджелудочной железы.

Отрицательный тест у родственницы при известной семейной мутации тоже важен: он снимает с неё повышенный риск, связанный с этой мутацией. Поэтому сообщить родным о результате стоит, даже если разговор кажется тяжёлым.

Ниже перечислено основное, что стоит собрать до решения о химиотерапии и поддерживающем лечении.