Рак без выявленного первичного очага: зачем нужна расширенная молекулярная диагностика (NGS)

Представьте ситуацию: у человека нашли метастазы в печени или в лимфатических узлах, взяли биопсию и подтвердили рак. Затем сделали КТ, эндоскопию, иногда ПЭТ, но так и не нашли, откуда пришла опухоль. Такой диагноз называют раком без выявленного первичного очага, и он ставит в тупик не только пациента, но и врачей.

Растерянность понятна: лечение в онкологии привыкли строить по органу, а органа нет. В этой статье я расскажу, как врачи ищут источник опухоли, что дают иммуногистохимия и расширенное молекулярное исследование методом NGS, почему так важно пересмотреть стёкла и как лечат, если очаг так и не нашли.

Российские клинические рекомендации называют это состояние опухолями невыявленной первичной локализации. Так говорят, когда в организме есть метастазы, а исходную опухоль не удаётся обнаружить ни по истории болезни, ни при обследовании.

Почему так бывает? Иногда первичная опухоль совсем маленькая и прячется от снимков. По одной из версий, иммунная система иногда справляется с исходной опухолью, а метастазы остаются. Бывает и так, что опухоль просто ещё не успели найти, потому что обследование провели не до конца.

Для человека этот диагноз звучит особенно тревожно, потому что не за что зацепиться. Но у врачей есть понятный порядок действий. Сначала они стараются понять, откуда пришла опухоль, а если это не удаётся, ищут в её клетках мишени для лекарств.

Поиск начинается с подробного расспроса и осмотра. Врач спрашивает о жалобах, перенесённых болезнях и операциях, о раке у родственников. Затем назначает КТ грудной клетки, живота и таза, а женщинам маммографию и осмотр гинеколога. ПЭТ-КТ рекомендации советуют не всем, а прежде всего при немногочисленных очагах, когда её результат может изменить лечение.

Главную информацию даёт ткань. Рекомендации предпочитают трепан-биопсию, то есть забор столбика ткани толстой иглой, а не тонкоигольную пункцию. Столбик сохраняет строение опухоли, и на нём можно провести сразу несколько исследований: гистологию, иммуногистохимию и молекулярные тесты.

Если ткани мало, приходится выбирать, на что её потратить. Поэтому врачу и патоморфологу полезно договориться о порядке исследований заранее, ещё до того, как блок разрежут на первые стёкла.

Клетки разных органов несут на себе разные белки, как будто у каждой ткани своя форма одежды. Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) окрашивает срез антителами, каждое из которых прилипает к своему белку. По тому, какие окраски проявились, патоморфолог понимает, на клетки какого органа похожа опухоль.

Набор антител подбирают по картине под обычным микроскопом и по тому, где нашли метастазы. Например, российские рекомендации советуют женщинам с поражением подмышечных и других групп лимфоузлов, печени, брюшины или костей проверить рецепторы эстрогена и прогестерона и белок HER2. Эти белки указывают на рак молочной железы.

Рекомендации подчёркивают, что ИГХ при таком диагнозе лучше выполнять в центрах с опытной патоморфологической службой. Часто именно ИГХ помогает назвать вероятный источник опухоли, и тогда её лечат по правилам для этого органа.

Секвенирование нового поколения (NGS) читает сразу десятки или сотни генов опухоли и ищет в них поломки. Обычный тест на одну мутацию отвечает на один вопрос, а NGS собирает полную картину за одно исследование. Когда органа нет, это особенно ценно: мы не знаем заранее, какой вопрос задавать.

NGS помогает в двух направлениях. Во-первых, некоторые поломки характерны для определённых органов и подсказывают, откуда пришла опухоль. Во-вторых, NGS находит мишени, для которых есть таргетные препараты или иммунотерапия, независимо от того, где опухоль выросла.

Пользу такого подхода проверили в исследовании CUPISCO. Пациентам с неблагоприятным вариантом болезни сразу делали комплексное геномное профилирование. Тем, у кого после трёх курсов химиотерапии болезнь стабилизировалась, лечение подбирали по найденным мишеням, и болезнь у них дольше не прогрессировала, чем у тех, кто продолжал химиотерапию. ESMO в 2024 году включило рак без первичного очага в список опухолей, при которых NGS рекомендуют делать.

Важно понимать, что находка мишени не гарантирует ответа на лечение. Она открывает возможность, а решение о препарате врач принимает с учётом всей картины, в том числе того, доступно ли лекарство и есть ли подходящее клиническое исследование.

Звучит заманчиво, но результаты пока скромные. В японском рандомизированном исследовании лечение по органу, который предсказал такой анализ, не продлило жизнь по сравнению с обычной химиотерапией карбоплатином и паклитакселом. Поэтому профилирование ткани происхождения дополняет ИГХ и клиническую картину, но не заменяет их, а лечение по мишеням из NGS сегодня выглядит более обоснованным.

При раке без очага всё строится на заключении патоморфолога, и многое в нём зависит от опыта врача и набора антител в лаборатории. Под микроскопом недифференцированная опухоль может выглядеть похоже у карциномы, лимфомы, меланомы или саркомы, хотя лечат эти болезни совершенно по-разному.

Поэтому при таком диагнозе я почти всегда прошу пересмотреть стёкла и блоки у патоморфолога с опытом в сложных случаях. Иногда пересмотр с дополнительной ИГХ меняет диагноз или называет вероятный источник опухоли. Тогда человек выходит из группы «очаг не найден» и получает лечение, разработанное именно для его болезни.

Блоки и стёкла хранятся в лаборатории, где делали биопсию, и вы имеете право их забрать. Если у вас уже есть заключение, покажите его онкологу: он скажет, нужен ли пересмотр и хватит ли материала для NGS.

Часть пациентов попадает в так называемые благоприятные группы, когда картина болезни похожа на определённую опухоль. Например, женщин с метастазами аденокарциномы только в подмышечных лимфоузлах российские рекомендации советуют лечить как рак молочной железы, а при поражении только шейных лимфоузлов ориентироваться на лечение опухолей головы и шеи.

Если картина не указывает ни на какой орган, основой лечения становится химиотерапия, чаще на основе препаратов платины, например, карбоплатина с паклитакселом. Когда NGS находит мишень, к лечению подключают соответствующий таргетный препарат или иммунотерапию, иногда в рамках клинического исследования.

Пока идут анализы, лечение не всегда можно откладывать. Если болезнь быстро прогрессирует, врач может начать химиотерапию сразу, а результаты молекулярного исследования учесть позже, при выборе следующего шага.