Иммунотерапия в онкологии: когда работает, а когда нет

Иммунотерапия — не «поднятие иммунитета», а препараты, которые снимают с опухоли маскировку. У части пациентов они дают долгий эффект, но работают не у всех.

За последние десять лет слово «иммунотерапия» стало в онкологии почти магическим. Публикации о том, как препараты «разбудили иммунитет» и за несколько месяцев уничтожили метастазы, с которыми не справлялась химиотерапия. В рекламе клиник — «терапия будущего». В интернете — восторженные отзывы и одновременно пугающие рассказы о тяжёлых осложнениях.

Расскажу доступно, как работает иммунотерапия, кому она помогает, кому не помогает и почему её так важно не путать с «поднятием иммунитета», иммуномодуляторами и иммуностимуляторами из аптеки.

Начнём с главного. Иммунотерапия в онкологии — это не витамины, не иммуномодуляторы из аптеки и не «повышение иммунитета» травами. Это принципиально другой класс препаратов со сложным механизмом действия.

Ваша иммунная система постоянно распознаёт и уничтожает аномальные клетки. Это происходит незаметно и обычно эффективно. Но опухоль — не просто скопление «неправильных» клеток. Это умный противник, который научился прятаться.

Опухоль выставляет на своей поверхности белки — «стоп-сигналы». Главный из них называется PD-L1. Он связывается с рецептором PD-1 на Т-лимфоцитах-киллерах — клетках иммунитета, которые уничтожают чужое, — и посылает им команду: «Не трогай, я своя». Иммунная клетка, получив такой сигнал, буквально «выключается» и перестаёт атаковать.

Опухоль маскируется под нормальную клетку. Иммунитет видит её, но не атакует.

Иммунотерапия ингибиторами контрольных точек — это препараты, которые блокируют такие стоп-сигналы. Контрольные точки — те самые «тормоза», которыми организм останавливает иммунный ответ. Пембролизумаб и ниволумаб блокируют рецептор PD-1 на лимфоците, атезолизумаб и дурвалумаб — белок PD-L1 на опухоли, ипилимумаб — другой тормоз, CTLA-4. Эти препараты не убивают опухоль напрямую и не «усиливают» иммунитет в привычном смысле. Они снимают маскировку и позволяют вашим собственным Т-лимфоцитам снова увидеть опухоль и атаковать её.

Именно поэтому у некоторых пациентов эффект иммунотерапии бывает исключительно длительным: иммунная система «запоминает» опухоль и может контролировать её даже после окончания лечения. В этом принципиальное отличие иммунотерапии от химиотерапии и таргетной терапии.

Иммунотерапия — не универсальный метод. Она работает не у всех и не при всех опухолях. Чтобы понять, подойдёт ли она, в опухолевой ткани смотрят маркеры — признаки, по которым можно предсказать ответ на лечение. Главных маркеров три, и первый из них — PD-L1.

Уровень PD-L1 определяют иммуногистохимическим исследованием (ИГХ): срез опухоли окрашивают антителами, которые «подсвечивают» нужный белок. Результат выражают двумя способами. TPS (tumor proportion score) — доля опухолевых клеток с PD-L1 в процентах. CPS (combined positive score) — счёт, в котором учитывают ещё и иммунные клетки рядом с опухолью. Какой показатель нужен, зависит от вида опухоли.

Пороги ниже — для немелкоклеточного рака лёгкого, где роль PD-L1 изучена лучше всего. При других опухолях пороги и способ подсчёта свои.

MSI — микросателлитная нестабильность. Это показатель «поломок» в системе, которая чинит ДНК опухоли. Если система починки — репарации — не работает (такое состояние называют dMMR, deficient mismatch repair), в опухоли накапливается огромное количество мутаций. Такая опухоль становится «заметной» для иммунитета: её трудно спрятать.

MSI-H (высокая нестабильность) или dMMR — один из самых сильных предикторов ответа на иммунотерапию. Шанс на ответ высок независимо от того, где опухоль возникла: в кишечнике, эндометрии, желудке, и даже при редких опухолях.

Более того, FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) в 2017 году одобрило пембролизумаб при любых солидных опухолях с MSI-H или dMMR. Это так называемое тканеагностическое показание: препарат назначают не по органу, где выросла опухоль, а по её молекулярному признаку.

Проверяют этот маркер двумя способами: иммуногистохимией, которая показывает, есть ли в опухоли четыре белка системы починки (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), или молекулярно-генетическим исследованием.

TMB (tumor mutational burden) — общее количество мутаций в опухоли. Его подсчитывают при NGS-секвенировании — исследовании, которое читает сразу сотни генов опухоли. Логика простая: чем больше мутаций, тем больше «чужих» белков видит иммунная система и тем легче ей распознать опухоль.

Высоким (TMB-H) считают уровень от 10 мутаций на мегабазу, то есть на миллион «букв» ДНК. При таком уровне вероятность ответа на иммунотерапию выше. При низком TMB вероятность ниже, но не нулевая.

TMB особенно полезен, когда PD-L1 и MSI не дают однозначного ответа. На его основании FDA в 2020 году одобрило пембролизумаб при солидных опухолях с TMB-H, если болезнь прогрессирует после предыдущего лечения и других подходящих вариантов нет. Мутационную нагрузку считают при комплексном геномном профилировании — подробнее на странице «Молекулярно-генетические исследования».

Побочные эффекты иммунотерапии принципиально отличаются от побочных эффектов химиотерапии, и это важно понимать.

Химиотерапия повреждает быстро делящиеся клетки — отсюда выпадение волос, тошнота, падение показателей крови. Иммунотерапия действует не на опухоль напрямую, а на иммунную систему. И «расторможенная» иммунная система может начать атаковать не только опухоль, но и здоровые ткани. Такие реакции называют иммуноопосредованными нежелательными явлениями.

Вот что может пострадать.

Есть одна особенность иммунотерапии, о которой обязательно нужно знать.

При химиотерапии эффект оценивают по КТ: опухоль уменьшилась — лечение работает, увеличилась — не работает. С иммунотерапией не всегда так.

У части пациентов на первой контрольной КТ, через 2–3 месяца после начала лечения, опухоль на снимке становится больше. Это пугает и пациента, и неопытного врача: кажется, что лечение не работает и болезнь прогрессирует.

Иногда это псевдопрогрессия. В опухоль пришли иммунные клетки, она отекла, и воспаление сделало её больше на снимках. На самом деле опухоль не растёт — её атакует иммунитет. Через несколько недель или месяцев такая «опухоль» начинает уменьшаться.

Псевдопрогрессия встречается нечасто, и увеличение на снимке может быть и настоящим ростом. Поэтому для иммунотерапии разработаны специальные критерии оценки ответа — iRECIST. Если самочувствие позволяет, увеличение подтверждают повторным обследованием через 4–8 недель, а не меняют лечение по одному снимку.

Выбор комбинации — задача консилиума. Мы учитываем тип опухоли, молекулярный профиль, общее состояние пациента и сопутствующие заболевания.

Прежде чем соглашаться на иммунотерапию, проверьте пункты ниже. Если хотя бы один не выполнен — это повод задать врачу вопросы или получить второе мнение.